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去势抵抗前列腺癌中阿比特龙对CYP17A1的抑制作用

时间:2019-07-23 15:54来源:阿比特龙中文网作者:中印医疗


    阿比特龙是类固醇生成酶CYP17A1的有效抑制剂,可抑制去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者的肿瘤生长。阿比特龙在减少肿瘤雄激素方面的有效性尚不清楚,也没有建立有助于阿比特龙抵抗的机制。我们用阿比特龙治疗人CRPC异种移植物并测量肿瘤生长,组织雄激素,雄激素受体(AR)水平和类固醇生成基因表达与对照。

阿比特龙

    阿比特龙抑制血清PSA水平并改善两种不同CRPC异种移植物的存活率:LuCaP35CR的中位存活期从17天改善至39天(HR 3.6,p = 0.0014),LuCaP23CR从14天改善至24天(HR 2.5,p = 0.0048)。阿比特龙强烈抑制肿瘤雄激素,睾酮(T)从0.49±0.22降至0.03±0.01 pg / mg(p <0.0001),在阿比特龙治疗中从0.69±0.36降至0.03±0.01 pg / mg(p = 0.002) 23CR和35CR分别具有相当的组织DHT降低。治疗与全长AR(AR FL)和截短的AR变体的表达增加相关(AR FL 2.3倍,p = 0.008和AR del567在 2.7倍,在23CR中p = 0.036; AR FL 3.4倍,p = 0.001和AR V7 在35CR中,3.1倍,p = 0.0003),并且增加了阿比特龙靶CYP17A1的表达(分别在23CR和35CR中~2.1倍,p = 0.0001和p = 0.028)和调节类固醇代谢的其他酶的转录变化。

    这些研究表明,阿比特龙通过抑制肿瘤内雄激素减少CRPC生长,并且对阿比特龙的抗性可通过包括CYP17A1上调和/或诱导配体非依赖性AR反式激活的AR和AR剪接变体的机制发生。

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