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达沙替尼用于治疗弥漫性脑桥脑胶质瘤的临床前评价

时间:2019-09-04 13:49来源:卡博替尼中文网作者:中印医疗


    血小板衍生的生长因子受体A通过弥漫性内源性脑桥胶质瘤(DIPG)中的扩增和/或突变而改变。在新的DIPG模型上体外研究了达沙替尼(一种靶向该受体的多酪氨酸激酶抑制剂)的功效。从诊断时活检的41个DIPG产生基因表达谱,并与对达沙替尼的敏感性/抗性相关的特征进行比较。在诊断时,通过活组织检查建立了一组12个新的DIPG细胞系,连续传代,并通过基因表达分析进行表征。使用活细胞成像和流式细胞术测定,在这些细胞系中的4种中测定达沙替尼(1-10μM)对增殖,侵袭和细胞毒性的影响。通过蛋白质印迹和磷酸-RTK阵列评估下游信号传导和受体酪氨酸激酶(RTK)。通过Chou-Talaly方法分析了与c-Met抑制剂卡博替尼组合对细胞生长和侵袭的影响。

卡博替尼

    DIPG原发性肿瘤和细胞系表现出对达沙替尼敏感的基因表达特征。达沙替尼在4/4培养物中以100nM降低增殖(半数最大抑制浓度= 10-100nM)和侵袭(30%-60%减少),并诱导4种DIPG细胞系中的1种细胞凋亡。达沙替尼靶标包括激活素受体1的下游效应物的活性大大降低。由于在DIPG细胞系中同时激活多种RTK,包括也可以在DIPG中扩增的c-Met,因此研究了达沙替尼与卡博替尼组合的益处,因为其对这些细胞系中的增殖和迁移/侵袭具有协同作用。

    达沙替尼在体外具有抗肿瘤作用,可通过与靶向c-Met的另一种RTK抑制剂组合而增加。
 

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