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索拉非尼在人恶性胸膜间皮瘤肿瘤起始细胞中的抗增殖作用

时间:2019-07-31 13:23来源:多吉美中文网作者:中印医疗


    恶性胸膜间皮瘤是一种侵袭性癌症,其特征在于快速进展和高死亡率。细胞毒性药物治疗后肿瘤起始细胞(TIC或癌症干细胞)的持续存在是造成肿瘤复发的原因,并且是间皮瘤预后不良的主要原因之一。事实上,鉴定影响TIC活力的分子仍然是一个重大挑战。从10个人恶性胸膜间皮瘤获得富含TIC的培养物并在体外培养。选择三种完全表征的致瘤培养物,命名为MM1,MM3和MM4,并用于评估多激酶抑制剂索拉非尼的抗增殖作用。MTT法检测细胞活力,流式细胞仪检测细胞周期分析和细胞凋亡诱导。进行蛋白质印迹以揭示蛋白质表达的调节和与索拉非尼治疗相关的途径的磷酸化状态。

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    我们分析了索拉非尼在间皮瘤TIC培养中的抗增殖作用的分子机制。索拉非尼抑制所有培养物中的细胞周期进展,但仅在MM3和MM4细胞中这种作用与Mcl-1依赖性细胞凋亡相关。为了研究索拉非尼介导的抗增殖活性的机制,用表皮生长因子(EGF)或碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)处理TIC,在MM3和MM4细胞中引起MEK,ERK1 / 2,Akt和STAT3磷酸化。索拉非尼仅在bFGF处理的细胞中消除了这些作用,而在EGF刺激后发生适度抑制,表明索拉非尼作用主要是由于FGF受体(FGFR)抑制。实际上,索拉非尼抑制了FGFR1磷酸化。

     此外,在释放高水平bFGF并显示FGFR1的自分泌活化和MEK-ERK1 / 2的组成型磷酸化/活化的MM1细胞中,索拉非尼诱导更有效的抗增殖反应,证实该药物的主要靶标是抑制FGFR1活性。这些结果表明,在恶性胸膜间皮瘤TIC中,bFGF信号传导是索拉非尼抗增殖反应的主要靶点,直接作用于FGFR1激活。通过自分泌环激活组成型FGFR1的患者可能对索拉非尼治疗更敏感,并且对这种可能性的分析需要进一步的临床研究。

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