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厄洛替尼对非小细胞肺癌的耐药性

时间:2019-09-06 10:32来源:特罗凯中文网作者:中印医疗


    目前,对酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼的抗性已成为改善转移性和晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者临床结果的主要障碍。虽然细胞行为可以通过长的非编码RNA(lncRNA)调节,但是lncRNA在细胞外囊泡(外来体)中的作用在很大程度上是未知的。为此,在该研究中,研究了外来体在人NSCLC的化学抗性发展过程中包裹的潜在lncRNA的参与和调节功能。通过将HCC827和HCC4006细胞移植到小鼠中并用厄洛替尼处理来建立厄洛替尼抗性细胞系。在一个治疗过程后,分离异种移植的NSCLC细胞并再次移植到裸鼠中,然后进行厄洛替尼治疗。重复该过程直至分离出第4代异种移植物并确认其为厄洛替尼抗性NSCLC细胞。然后进行lncRNA微阵列测定,然后进行RT-qPCR,其与正常NSCLC细胞相比,确定lncRNA RP11-838N2.4在厄洛替尼抗性细胞中上调。

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    此外,生物信息学分析和染色质免疫沉淀显示叉头盒蛋白O1(FOXO1)可以结合lncRNA RP11-838N2.4的启动子区域,通过组蛋白脱乙酰酶的募集导致其沉默。功能实验证明,lncRNA RP11-838N2.4的敲低有效地促进了厄洛替尼诱导的细胞毒性。此外,细胞外lncRNA RP11-838N2.4可以掺入外泌体并传递给敏感细胞,从而传播厄洛替尼抗性。具有含有lncRNA RP11-838N2.4的外来体的治疗敏感细胞诱导厄洛替尼抗性,而lncRNA RP11-838N2.4的敲低消除了这种效应。此外,在表现出对厄洛替尼治疗的抗性的患者中,外来体lncRNA RP11-838N2.4的血清表达水平上调。
 
    总体而言,外来体lncRNA RP11-838N2.4可作为NSCLC患者的治疗靶点。

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