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奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌的血浆基因分型与治疗结果的关系

时间:2019-07-22 16:01来源:奥希替尼中文网作者:中印医疗


    第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI的),诸如奥希替尼是转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗的最后一行EGFR -mutant窝藏T790M。已经提出了对第三代EGFR-TKI的获得性抗性的不同机制。因此,确定新的有效战略以克服连续获得的抵抗机制至关重要。对于Amplicon-seq分析,使用来自指数患者的样品(不同时间点的原发性和转移性病变)以及对应于不同治疗组的患者来源的原位异种移植肿瘤。所有样品均经福尔马林固定石蜡包埋,由病理学家选择和评估。对于液滴数字PCR,选择20名在基线时诊断为NSCLC或进展至不同TKI疗法系列的患者。将对应于原发性肿瘤或转移性标本的福尔马林固定的石蜡包埋的块用于分析。对于单细胞分析,从无胸腺nu / nu小鼠的脑中解剖原位生长的转移瘤,并在-80℃下冷冻保存。

奥希替尼

    在来自呈现EGFR T790M突变的NSCLC患者的脑转移病灶中,我们在用奥希替尼长期治疗后检测到MET基因扩增。重要的是,capmatinib(c-MET抑制剂)和阿法替尼(ErbB-1/2/4抑制剂)的组合完全抑制了原位注射源自该脑转移的细胞的小鼠中的肿瘤生长。在用capmatinib或阿法替尼作为单一疗法治疗的那些小鼠中,我们观察到KRAS G12C克隆的出现。单细胞基因表达分析还揭示肿瘤内异质性,表明存在KRAS驱动的亚克隆。我们还在用各种EGFR-TKI治疗的患者中检测到低频率的KRAS G12C等位基因。

    在EGFR突变肺癌患者中获得对随后的EGFR-TKI治疗系的抗性可能诱导遗传可塑性。我们评估了具有获得性MET扩增的奥希替尼抗性肿瘤中肿瘤异质性的生物学见解,并提出了这种情况下的新治疗策略。

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