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伊马替尼治疗抑制非依赖性慢性粒细胞白血病的生长

时间:2019-07-22 12:18来源:格列卫中文网作者:中印医疗


    自伊马替尼,尼罗替尼和达沙替尼等酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)问世以来,慢性粒细胞白血病(CML)预后有了很大改善。然而,约30-40%的患者对伊马替尼治疗产生耐药性。虽然大多数抗性是由BCR-ABL激酶结构域的突变引起的,但是这些患者中有50-85%在没有新突变的情况下产生抗性。在这些情况下,可能需要靶向其他途径来重新获得临床反应。使用无标记拉曼光谱显微镜,

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    评估了许多白血病细胞系,并发现胆固醇酯(CE)在CML中的异常积累,这被发现是BCR-ABL激酶活性的结果。发现CML中的CE积累是癌症特异性现象,因为未转化的细胞不累积CE。使用阿伐西米阻断胆固醇酯化,T315I突变和K562细胞在BCR-ABL激酶结构域(K562R细胞)中呈现伊马替尼抗性而没有突变。此外,阿伐西米和伊马替尼的组合在K562R细胞中引起了对细胞增殖的显着协同抑制,但在Ba / F3 T315I中没有。在K562R异种移植小鼠模型中证实了这种协同效应。通过大规模细胞计数分析来自BCR-ABL突变非依赖性伊马替尼的患者的原代细胞表明协同作用可能是由于阿伐西米对MAPK途径的下调,其使CML细胞对伊马替尼治疗敏感。
 
    总的来说,这些数据证明了克服CML中BCR-ABL突变非依赖性TKI抗性的新策略。

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